METABOLIC - НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА

| Главная | | Новости | | Описания заболеваний | | Ссылки | | Карта сервера |

Поставить закладку | Сделать стартовой

Более подробную информацию о наследственных болезнях обмена можно прочитать в монографии "Наследственные болезни обмена" (можно приобрести в лаборатории НБО МГНЦ РАМН, Т. (495) 324-20-04, 111-83-66) или используя ИПДС xGen MetabolicGen 2.0 (подробная информация на http://www.xgen.ru). АТАКСИЯ ФРИДРЕЙХА. СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНАЯ АТАКСИЯ.

АТАКСИЯ ФРИДРЕЙХА. СПИНОЦЕРЕБЕЛЛЯРНАЯ АТАКСИЯ.

Клиника

Клинический фенотип гетерогенен даже в пределах родословных: различают классическую и атипичные формы. Течение заболевания прогредиентное. Возраст начала заболевания варьирует от 2 до 51 г., чаще – на втором десятилетии жизни (возраст наступления пубертатного периода с пиком в 12 лет). Заболевание обычно манифестирует нарушением походки, особенно легко выявляемым во время бега. Иногда отмечают мышечные судороги, миалгию в мышцах ног после физической нагрузки и при неврологическом осмотре выявляют отсутствие коленных рефлексов. К статической атаксии, которая прогрессирует, присоединяется динамическая атаксия всех четырех конечностей. Через 5–10 лет от начала заболевания присоединяется и медленно прогрессирует дизартрия, речь становится смазанной, потом – неразборчивой. Также нарастают: 1)гипорефлексия до арефлексии; 2)потеря чувствительности; 3)пирамидные расстройства. Отмечается положительный симптом Бабинского и др. патологические стопные разгибательные рефлексы. Гипорефлексия, по–видимому, формируется еще в пресимптоматический период. Потеря проприоцептивной чувствительности – снижение вибрационного и суставно–мышечного чувства – наблюдается у 78% больных. Мышечная утомляемость и слабость преимущественно вовлекает дистальные отделы и может сопровождаться мягкой перонеальной мышечной атрофией. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются верхние конечности: тремор, хореиформные движения, нарушение тонкой и грубой координации движений. Иногда отмечается тремор головы. К поражению ЦНС присоединяется также периферическая нейропатия. Аксональная нейропатия выявляется при электрофизиологических исследованиях: скорость проведения импульсов по двигательным нервам аномальна, сенсорные потенциалы или низки или отсутствуют. В 57% случаев наблюдается дисфункция мочевого пузыря, чаще всего – в виде спастического мочевого пузыря. Глазодвигательные расстройства представлены нистагмом (40% случаев) и саккадами (30% случаев). Снижение остроты зрения из–за атрофии зрительных нервов и сенсоневральная глухота относительно редки (18% и 13%, соответственно). Скелетные аномалии – кифосколиоз (чаще – верхнегрудного отдела) и полая стопа – являются типичными, иногда – манифестными проявлениями заболевания и встречаются в 60% и 55% случаев, соответственно. Гипертрофическая кардиомиопатия, аритмии с аномальной ЭКГ и сердечная недостаточность являются серьезными осложнениями болезни. Наличие кардиомиопатии проявляется сердцебиениями, диспное и выявляется по аномальной ЭКГ (аномалии реполяризации, признаки гипертрофии левого желудочка) или ЭхоКГ (концентрический левый желудочек или гипертрофия межжелудочковой перегородки). В 30% случаев наблюдается сахарный диабет или снижение толерантности к глюкозе. К числу редких симптомов относятся: лицевые дизморфии, судороги, миоклонии, дистонические позы, постуральный тремор, глазодвигательные расстройства с ограничением взора, умственная отсталость. В терминальных стадиях болезни у всех больных снижение двигательной активности прогрессирует до обездвиженности: больные передвигаются в инвалидной коляске, затем становятся прикованными к постели. В среднем период от манифестации до ограничения передвижения в коляске составляет 10,8±6 л. Высшие корковые функции остаются интактными до поздних стадий заболевания. Глубокий интеллектуальный дефект или психиатрическая симптоматика не характерны для данного заболевания. Раз начавшись, оно неуклонно прогрессирует без ремиссий, приводя к смерти больных через 2–25 лет (средний возраст смерти – 38 лет) обычно от сердечной недостаточности. Атипичные формы описаны во всех больших выборках и чаще всего характеризуются поздним (старше 25 л.) возрастом манифестации, сохранностью сухожильных рефлексов в нижних конечностях, отсутствием патологических стопных разгибательных рефлексов. Некоторые авторы вычленяют три атипичных формы с гомозиготной экспансией GAA (см. ниже): 1) атаксию Фридрейха в этнической группе французов из Акадии (АFА), характеризующуюся более поздним сроком манифестации, более медленным прогрессированием (примерно на 7 л. позже утрачивается способность к самостоятельному передвижению), более низкой частотой кардиомиопатии; 2) атаксию Фридрейха с поздним началом (LOFA), характеризующуюся принципиально более медленным сроком прогрессирования при совпадении частоты кардиомиопатии и диабета с классической формой и при отутствии атрофии зрительных нервов и тугоухости; 3) атаксию Фридрейха с сохранными сухожильными рефлексами и более поздней манифестацией (FARR).

Этиология

Нестабильность (так называемая "динамическая мутация") тринуклеотидного повтора GAA, расположенного в 1 интроне структурного гена FRDA для митохондриального белка "фратаксина", сопровождающаяся экспансией (повторной амплификацией) тринуклеотида, которая вызывает болезнь (См. Справка. "БТП"), У здоровых лиц в популяции число GAA варьирует от 7 до 22; у больных – от 120 до 1700. Экспансия GAA обуславливает 98% мутантных аллелей, остальные аллели представлены точковыми мутациями в том же гене. Ген картирован на 9q13.

Генетика

Аутосомно–рецессивный тип наследования. Больные являются гомозиготными носителями экспансии GAA повтора: у гетерозиготных носителей экспансии GAA болезнь также может манифестировать при наличии точковых мутаций во втором аллеле, если они являются патогенетически значимыми. Среднее число GAA повторов в большем и меньшем аллеле составляет 890 ± 230 и 630 ± 230, соответственно. Поскольку аллель с наибольшей величиной экспансии GAA, как правило, супрессирован и не экспрессирует, клинический полиморфизм, в том числе, внутрисемейный, не характерный для рецессивных заболеваний, определяется величиной экспансии GAA в меньшем аллеле. С этим фактором прямо коррелирует наличие кардиомиопатии, сколиоза и полой стопы. Строго обратная корреляция наблюдается между числом повторов в меньшем аллеле и возрастом манифестации, а также возрастом инвалидизации больных. Отсутствие селекции против гетерозиготных носителей экспансии GAA даже с очень большим числом повторов определяет: 1) высокую частоту заболевания в популяции (1:50000 у европеоидов, что примерно на порядок выше частоты др. БТП ); 2) отсутствие антисипации в пораженных семьях. Показана нестабильность GAA в течение мейоза и тенденция к уменьшению числа GAA при передаче потомству от отца и увеличению числа GAA – при передаче от матери, что свидетельствует о более выраженной нестабильности GAA повторов в оогенезе. Сама же нестабильность определяет различия в величине экспансии GAA в меньшем, детерминирующем экспрессию клинического фенотипа, аллеле в пределах одной родословной, в том числе, у сибсов. Часть атипичных форм коррелирует с низкой величиной экспансии GAA (например, LOFA), другие же (AFA, FARR), вообще, не коррелируют, и любой полиморфизм в FRDA кодирующей последовательности исключен как причина клинического полиморфизма.



Медицинский кодекс врачей Рунета MedLinks - Вся медицина в Интернет Яндекс цитирования Рейтинг@Mail.ru
Каталог ценных бизнес ресурсов
Designed by Igor V. Ugarov

Copyright © 2007 K. D. Krasnopolskaya Last update: 21/02/2007 http://www.metabolic.iugarov.com

Если не указано иное при использовании материалов сайта в Интернет, гиперссылка (hyperlink) на сайт http://www.metabolic.iugarov.com с указанием авторов материала обязательна.


Баннерная сеть Медицина, красота и здоровье

Баннерная сеть Медицина, красота и здоровье